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解密“自噬”,抗癌治病更近一步

时间:2016-12-29 16:48河北网(www.he-bei.cn)
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日本科学家大隅良典因发现细胞自噬的分子机制获得2016年诺贝尔生理学或医学奖。

统计显示,每天我国都有7000多人死于癌症。但直到现在,癌症的发病机制仍然待解。

自上世纪60年代科学家发现细胞自噬现象以来,人们获知衰老、癌症可能与我们身体的最小组成单位——细胞受损有关,但其详细机制如何,一直未有定论。这一生命之谜陷入长久僵局。

50多年后,日本科学家大隅良典开创性地发现了细胞自噬的分子机制和生理功能,为阐明细胞受损的详细机制铺平了道路。这一突破性研究,不仅让他摘得2016年诺贝尔生理学或医学奖,更为人类防治癌症、帕金森、心血管病等疾病,甚至延缓衰老打开了一扇新的大门。

1 为了不被饿死, 细胞也懂“自我救赎”

对于没有学过生命科学的读者,“细胞自噬”可能是个生僻的概念。

“从字面上理解,汉字里‘噬’的意思是‘吃’,‘细胞自噬’就是‘细胞吃自己’。”12月26日,河北中医学院中药学硕士研究生导师石新丽博士在接受记者采访时表示。

“不过,这可不是细胞自杀或细胞凋亡。”石新丽解释说,细胞自噬是一种生存机制,当细胞营养不良或受到外界伤害的时候,通过消化一些自身多余物质进而自救的一种措施,旨在维持基本生命活动。“更形象地说,这是一种细胞的‘自我救赎’。”

细胞为什么会出现自噬行为呢?“和人生存需要一日三餐一样,细胞的存活需要营养的供给,如果没有了营养来源,细胞也会‘饥饿’。”石新丽介绍,当营养供应不足时,为了让自己不被“饿死”,细胞便会“吃”掉自己的一些组分,以此来维持生存所需的基本生命活动。

不过,细胞的“自我吞食”行为可不完全是因为“饥饿”。“细胞在新陈代谢过程中,会不断产生受损伤的细胞器,如受损的线粒体、蛋白质聚合体等,这就需要细胞清理它们。”石新丽进一步解释说,就像我们家里的吸尘器具有清洁作用,自噬不断地对细胞内部进行清理,保持细胞的稳态及平衡,这是细胞内一些成分和结构更新的重要途径。

在石新丽看来,自噬机制就好比是细胞自身净化和实现自动环保的一条运输线。她这样描摹这条运输线:“在细胞缺乏能量或受到环境胁迫时,细胞里就会产生双层膜结构,它将细胞内代谢废物以及一些过期无用或有损伤的细胞零件,装到其独特的运输工具——自噬小体中,然后沿着特定路线,送到‘垃圾处理站’——溶酶体中进行回收和废物再利用。”

事实上,作为一种时刻都在进行的细胞活动,上世纪60年代,科学家就通过电镜观察到了细胞自噬现象,并在不久后提出了“自噬”的概念。但碍于当时缺乏良好的研究工具,自噬研究的推进并不顺利。在接下来的几十年中,科学家对其机制和生理意义仍然知之甚少。

“真正打开局面,把自噬现象推入研究正轨的是大隅良典。”石新丽说,大隅良典在酿酒酵母中发现了自噬的关键基因,他阐明了酵母中自噬的机制,并展示了在人的细胞中也有相似的复杂机制。

大隅良典的发现为理解细胞自噬在人类细胞很多生理过程中的作用铺平了道路。正如诺奖评审委员会所说,“在我们理解细胞如何重复利用其成分方面带来了一种新范式。”

2 它是一把双刃剑,自噬异常诱发疾病

这样看来,自噬不过是一种正常的细胞生理现象,又怎么会和疾病产生关联?

“自噬是真核细胞的一种自我保护形式,它能够维持细胞的内稳态,悄无声息保障我们的健康。但自噬也有开小差的时候,一旦细胞的内部平衡被破坏,就会和疾病产生关联。”石新丽表示,自噬是一把双刃剑,不论自噬过程启动过慢还是过快,过强还是过弱,都将导致可怕的后果。已有的大量数据也证明,自噬与人类的健康与疾病息息相关。

事实上,这也是当下科学界对于自噬研究的焦点所在——科学家更多地将对自噬的研究聚焦到“它是细胞里的一个平衡控制系统”这一层面。

“我们需要理解细胞自噬并识别异常信号,才能干预自噬并对症下药,维持细胞内部平衡。”石新丽认为。

“当自噬出现异常时,将诱导疾病发生,肿瘤、免疫性疾病、代谢性疾病和神经性疾病等均与自噬异常有关。”有专家表示,比如神经退行性疾病,很多神经元都是由于蛋白质聚合体累积,使细胞不能正常发生功能或死亡。炎症性肠病克罗恩病的患病原因,可能就是因为患者的自噬系统出现缺陷,无法抑制肠道微生物的过度生长。

即使自噬系统运作良好,它仍可能对人体不利。“当肿瘤病人接受了放疗及化疗后,自噬系统可能救活奄奄一息的肿瘤细胞,使肿瘤无法根治。有时,自噬系统会为了生物体的整体利益,将病变细胞去除。但它偶尔又会热心过度,去除一些重要细胞,完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。”该专家介绍。

为了让读者更好地了解细胞自噬诱发疾病的过程,石新丽用两种医学疾病进行举例。

石新丽介绍,在阿尔兹海默氏症的发病过程中,适度的细胞自噬带来的是积极影响。通过细胞的“自我吞食”,大脑细胞内产生的β淀粉样蛋白可以被定期进行“大扫除”,以此保证神经细胞的“生存质量”。但一旦这些细胞的自噬功能受阻,没能被及时“清理”的β淀粉样蛋白越堆越多,就会影响到大脑的正常功能,患者便会出现阿尔兹海默氏症的发病症状。

“此时使用药物来进行治疗,便是希望大脑内的这些细胞重新恢复自噬功能,对堆积过多的β淀粉样蛋白进行‘清扫’。”石新丽说。

但在肿瘤疾病里,细胞的自噬功能就让科学家们头疼不已了。肿瘤疾病进行化疗的目的是杀灭肿瘤细胞,但“聪明”的肿瘤细胞此时便会开启自身的自噬功能,通过“吞食”自身的组分来达到对抗化疗药物、努力存活的目的。

石新丽认为,“在这种情况下,使用自噬抑制剂让肿瘤细胞的自噬功能适时‘关闭’,则很有可能会增强某些化疗药物的疗效。”

3 自噬研究仍在基础阶段,将为疾病防治打开新思路

“细胞的自噬机制为我们正确理解细胞生理学过程提供了新视野,也逐渐成为了解各种生理和病理状态的重要途径。”石新丽表示,了解如何控制自噬作用,对于防治疾病甚至延缓衰老进程,都具有重大意义。

最受关注的就是细胞自噬与肿瘤的关系了。据石新丽介绍,近年来大量研究表明,自噬与肿瘤的发生发展密切相关,如果细胞的自噬出了问题,正常细胞可能会转化成肿瘤细胞。细胞自噬的“守卫”作用还可以帮助肿瘤细胞繁殖,并对抗放疗、化疗等抗肿瘤治疗手段,增加癌症治愈难度。

石新丽认为:“调控自噬在防治癌症方面有很大前景,目前细胞自噬对早期肿瘤中的抑制作用已被证实,一些调节细胞自噬的药物已被用于肿瘤治疗的研究中。”

“在肿瘤早期发生中,自噬可以发挥抑制作用。因此,适当地调控自噬,或将成为未来预防肿瘤的重要措施之一,但离大规模临床应用还有一段较长过程。”石新丽解释说。

“调控自噬,还能使人更长寿。”石新丽认为,许多疾病的发病率,会随着年龄的增长而升高,这可能是因为年龄增大后自噬功能下降了。细胞中的受损蛋白质积累是生物体衰老的一个重要特征,而细胞自噬可以担任一个合格的“质检员”,消除受损蛋白质,以对抗衰老带来的负面影响。

“简单来说,我们常说的吃饭要吃七分饱,这种说法有一定的道理。”石新丽认为,七分饱这种热量限制的方法,有可能通过增强细胞自噬发挥抗衰老作用,让细胞更长寿。

另外,调控细胞自噬的研究对于治疗包括阿尔兹海默氏症在内的多种神经退行性疾病均有帮助。“我们人体中神经细胞能不能长寿,细胞自噬发挥了关键的调控作用。帕金森综合征、阿尔兹海默氏症等疾病都跟神经细胞的不正常死亡有关,调控自噬在治疗这些神经退行性疾病方面也可以发挥作用。”石新丽表示。

“不过,自噬是一个非常复杂的细胞生物学现象,还有许多有关自噬的机制问题,科学家们并没有完全了解。关于自噬的研究现在还处于基础阶段,目前并没有大量药物被制出或者批准上市。”石新丽坦言。

“近年来,国家自然科学基金中获批的自噬主题项目数成倍增长,说明自噬已成为当今生命科学最热门的研究领域之一。”石新丽表示,随着人们对细胞自噬认识的深入,先前许多不知其解的疑难杂症,如肿瘤、老年性退化性疾病,乃至糖尿病、肥胖等代谢性疾病,甚至是微生物慢性感染、自身免疫性疾病等,都因为自噬机制深入研究的进展获得了崭新的认识与防治思路。一些调控自噬的药物已经越来越多地进入到临床实验阶段。

“不久的将来,以自噬调控为靶点的手段将真正运用于人类疾病的预防和治疗,造福于人类。”石新丽说。

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